近年来，糖基化由于其在生物医学领域的巨大潜力，成为了国家自然科学基金的热点领域，而关于蛋白质糖基化修饰的高质量文章发表也在不断增加，越来越多证据表明蛋白质糖基化修饰具有重要的生理病理功能。根据糖基化发生的化学键不同，可以将蛋白糖基化修饰分为N-糖基化和O-糖基化。其中O-GlcNAc糖基化修饰更是因为其功能的重要性受到了广泛的关注。小编收集了近两年糖基化重要研究性论文，跟随国自然的步伐，一起搭上糖基化研究的“甜蜜”之旅。
图1：蛋白质糖基化的生物学功能[1]
2024年4月6日，东京大学医学院消化内科Junya Arai在Gastroenterology（IF=25.7）上发表题为“Impaired glycosylation of gastric mucins drives gastric tumorigenesis and serves as a novel therapeutic target”的研究成果。胃癌常伴随黏蛋白6（MUC6）的丧失，但其在胃癌发生中的致病作用仍不清楚。研究人员通过全外显子测序、转录组测序、糖组学分析等方法显示Muc6缺失的肿瘤生长依赖于由高尔基体应激诱导的高尔基磷蛋白3上调介导的丝裂原活化蛋白激酶的激活。糖组学分析显示胃肿瘤中出现异常表达的富含甘露糖的N-糖基化糖链与MUC6表达的缺失相关。同时在缺乏正常O-糖基化的Cosmc和A4 gnt缺陷小鼠模型中，分别发现了丝裂原活化蛋白激酶的激活、高尔基体应激反应和异常甘露糖表达。因此高尔基体应激反应和异常糖链是胃癌的重要驱动因素。最终研究结果展示香蕉凝集素-药物偶联物是治疗富含甘露糖的小鼠和人类胃癌的有效治疗方法。
图2：胃粘蛋白糖基化受损驱动胃肿瘤发生
2023年4月，华西医院风湿免疫科戴伦治教授团队在Molecular & Cellular Proteomics（IF=6.1）发表题为“Integrative Proteomics and N-Glycoproteomics Analyses of Rheumatoid Arthritis Synovium Reveal Immune-Associated Glycopeptides”的文章。该研究首次对类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎（OA）患者滑膜组织中的N-糖基化蛋白和N-糖基化修饰位点进行描绘。揭示了蛋白质糖基化在RA的免疫病理过程中可能起到关键作用，通过N-糖基化与免疫细胞浸润的关系分析，发现一些特异性N-糖肽与多种免疫细胞相关性较强。
图3：RA和OA滑膜组织中N-糖肽组学分析
2024年4月5日，埃默里大学医学院神经退行性疾病中心Qi Zhang研究团队在Science Advances（IF= 13.6）上发表题为“Human brain glycoform coregulation network and glycan modification alterations in Alzheimer’s disease”研究论文。蛋白质糖基化对大脑健康至关重要，但目前对于人脑中糖基化蛋白形式及其在阿尔茨海默症（AD）中变化相关的知识有限。该研究建立了基于完整糖肽的定量糖基化蛋白质组学与网络生物学的整合，大规模、深入地分析人大脑中的糖型和位点特异性的N糖肽在AD中的变化。网络分析揭示了脑糖蛋白组的高阶组织，形成了协同调节的糖型和聚糖网络，并发现了与AD临床表型、β-淀粉样蛋白积累和tau病理相关的糖型和聚糖模块，为开发基于糖基化的AD治疗和生物标志物提供了思路。
2024年5月22日，浙江大学生命科学学院易文/朱强团队Cell Death and Differentiation（IF=13.7）杂志在线发表题为“The OGT–c-Myc–PDK2 axis rewires the TCA cycle and promotes colorectal tumor growth”的研究论文。葡萄糖代谢失调被称为“Warburg效应”是结直肠癌等癌症的基本特征，其典型特征是糖酵解速率增加，同时三羧酸（TCA）循环代谢速率降低。该研究结果表明O-连接的N-乙酰氨基葡萄糖（O-GlcNAc）调节结直肠癌细胞中的TCA循环。OGT（O-GlcNAc的唯一转移酶）的消耗显著增加了结直肠癌细胞中的TCA循环代谢。并揭示了OGT–c-Myc–PDK2轴调控结肠癌葡萄糖代谢的分子机制。鉴于c-Myc糖基化结肠癌中高表达，并且与结肠癌进程呈正相关，该研究成果的发现强调了干预c-Myc糖基化可以作为治疗结肠癌的潜在策略。
图5：O-GlcNAc糖基化调控结直肠癌代谢重编程的新机制
2023年6月16日，匹兹堡大学生物科学系Graham F.Hatfull团队在Cell Host & Microbe（IF=20.6）上发表题为“Virion glycosylation influences mycobacteriophage immune recognition”的研究成果，真核病毒颗粒的糖基化是常见的，并影响其摄取、运输和免疫识别。相反，噬菌体颗粒的糖基化尚未见报道。该研究展示了分枝杆菌的几个基因组上不同的噬菌体被附在衣壳和尾管蛋白亚单位的C末端的聚糖修饰。这些O-连接聚糖影响抗体的产生和识别，屏蔽病毒颗粒，使其不与抗体结合，并减少中和抗体的产生。糖基化是由噬菌体编码的糖基转移酶介导的，基因组分析表明它们在分枝杆菌噬菌体中相对常见。一些戈登菌和链霉菌噬菌体也编码糖基转移酶，但在更广泛的噬菌体种群中几乎没有糖基化的证据。小鼠对糖基化噬菌体病毒的免疫反应提示，糖基化可能是分枝杆菌感染的噬菌体治疗的有利特性。
图6：病毒粒子糖基化影响分枝杆菌噬菌体的免疫识别
综上所述，糖基化研究的范畴广泛，涵盖了肿瘤生物学、免疫调节、疾病诊断与治疗等多个关键领域，突显了其在基础科学研究和应用科学中的重要价值。通过研究糖基化修饰如何影响蛋白质功能和细胞信号传递，可以帮助揭示疾病的分子机制，开发新的生物标志物，以及探索潜在的治疗靶点。
