国自然基金在医学科研领域始终发挥着关键的引领作用，其资金投向不仅精准捕捉了医学研究的最新趋势，还为科研工作者指明了探索的路径与方向。
图1：2023国自然中标情况
在2025年国家自然科学基金医学领域的热点研究方向中，肿瘤学和免疫学的交叉研究备受瞩目。深入探究TME中免疫细胞的浸润、激活以及免疫检查点分子的调控机制，对于揭示肿瘤免疫逃逸的奥秘和开发新型免疫治疗策略具有重要意义。
其中，泛素化和去泛素化修饰作为关键的蛋白质翻译后修饰过程，不仅影响免疫细胞的功能和命运，还精细调控肿瘤细胞的生长、凋亡和免疫原性。因此，聚焦于免疫与泛素化的研究，不仅契合国自然的热点方向，更有望为肿瘤免疫治疗提供创新的理论基础和潜在的治疗靶点。
泛素化作为关键的蛋白质翻译后修饰，不仅参与细胞周期调控、DNA损伤修复等基础生命活动，更通过动态修饰网络精准调控免疫信号通路的激活与终止。泛素化系统通过靶向降解关键调控因子，在先天免疫应答和适应性免疫应答中构筑起多层次的防御屏障。
2024年7月25日，《Molecular Cancer》（IF=27.7）上发表了题为“Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches”的综述，研究者指出肿瘤与周围的微环境密切相关，泛素化在调节TME中的细胞信号转导通路中起着重要作用，主要刺激抗肿瘤免疫，调节肿瘤与成纤维细胞（CAFs）的相互作用以及免疫检查点，并列举了一些备受关注肿瘤免疫通路。
例如：泛素编辑酶A20在人基底样基底细胞中，可通过增强Snail1的多聚泛素化来放大TGF-β1诱导的上皮-间质转化（EMT），敲低A20能减少小鼠异种移植瘤和原位乳腺癌模型中的癌症转移；E3泛素连接酶SPOP蛋白介导PD-L1降解，CDK4/6通过抑制SPOP的磷酸化来提高PD-L1蛋白水平，CDK4/6 抑制剂与抗PD-1免疫疗法联合使用，可在小鼠肿瘤模型中减小肿瘤体积并提高生存率。
图2：泛素-蛋白酶体系统调节肿瘤免疫1
接下来让我们看看，最新研究成果中揭示了泛素化在炎症研究中的哪些新机制呢？
表1：泛素化修饰——炎症方向前沿文献列表（下滑到最后可获取全部参考文献原文）
2024年6月21日，中国医学科学院基础医学研究所免疫学系暨中国医学科学院免疫治疗研究中心姜明红、曹雪涛团队在《Advanced Science》（IF=14.3）在线发表了题为“E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation”的研究成果。该研究通过筛选调节内溶酶体酸化的103个E3泛素连接酶，首次揭示了E3泛素连接酶RNF13通过K48多聚泛素化修饰并降解溶酶体蛋白LAMP-1来抑制溶酶体酸化成熟过程，进而促进巨噬细胞内体Toll样受体（TLR）介导的免疫炎症反应。该机制也可能涉及自身免疫病类风湿关节炎的发病过程，这为靶向胞内TLRs治疗炎性疾病提供了潜在靶点。
Toll样受体（TLRs）是免疫系统中识别病原体和损伤信号的关键受体，其激活对宿主防御至关重要，但过度激活会导致炎症和自身免疫疾病；内质网-溶酶体系统的成熟和酸化对TLRs的激活和信号传导至关重要，而泛素化修饰在调节相关蛋白质降解和功能中起着关键作用。
图3：研究思路总结2
研究发现E3泛素连接酶RNF13通过促进LAMP-1的泛素化降解，抑制溶酶体酸化和成熟，从而增强内体TLRs信号通路引发的炎症反应。这一机制揭示了RNF13在调节免疫反应中的关键作用，为开发针对炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗方法提供了新靶点。
2024年8月8日，海军军医大学药学院张卫东教授和上海中医药大学交叉科学研究院刘三宏研究员团队在《Acta Pharmaceutica Sinica B》（IF=14.7）在线发表了题为“Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22”的研究成果。该研究通过筛选发现去甲基泽兰甾醇（Dem）直接与去泛素化酶USP22结合并促使其降解，从而增加PD-L1的泛素化和降解，最终增强抗肿瘤免疫反应。联合使用Dem和CTLA4抗体可进一步提高抗肿瘤疗效，为结直肠癌的免疫治疗提供了新的策略和潜在药物。
PD-L1是重要的免疫检查点分子，其与PD-1的相互作用可使肿瘤细胞逃避免疫监视，而抗体疗法存在局限性。小分子药物因其优势成为研究热点。USP22作为PD-L1的去泛素化酶，在多种癌症中高表达，与患者预后不良相关，是潜在的免疫治疗靶点。去甲基泽兰甾醇（Dem）被发现可显著下调结直肠癌细胞中PD-L1的表达，为免疫治疗提供了新的潜在选择。
去甲基泽兰甾醇（Dem）通过结合并降解USP22，增加PD-L1的泛素化和蛋白酶体途径降解，增强T 细胞活性，抑制肿瘤生长，是一种有潜力的增强结直肠癌免疫检查点阻断疗法的化合物，为结直肠癌治疗提供了新的思路和潜在药物。
k8凯发官网修饰蛋白组学产品线升级，不仅精心打磨了经典修饰产品线（如磷酸化、糖基化、泛素化等），同时开拓了一系列新型修饰产品线（如乳酸化、巴豆酰化、琥珀酰化、氧化还原等）。现凭借先进的高分辨率、高灵敏度质谱技术，积累了丰富的修饰组学研究经验，提供深入的生物信息学分析报告，为科研工作的深入探索和成果的有效转化提供强有力的支持。欢迎咨询！
参考文献（下拉获取文献原文）：
1. Liu, F., Chen, J., Li, K., Li, H., Zhu, Y., Zhai, Y., Lu, B., Fan, Y., Liu, Z., Chen, X., Jia, X., Dong, Z., & Liu, K. (2024). Ubiquitination and deubiquitination in cancer: from mechanisms to novel therapeutic approaches. Molecular cancer, 23(1), 148. https://doi.org/10.1186/s12943-024-02046-3
2. Liu, W., Wang, Y., Liu, S., Zhang, X., Cao, X., & Jiang, M. (2024). E3 Ubiquitin Ligase RNF13 Suppresses TLR Lysosomal Degradation by Promoting LAMP-1 Proteasomal Degradation. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), 11(32), e2309560. https://doi.org/10.1002/advs.202309560
3. Zhang, Y., Huang, Y., Yu, D., Xu, M., Hu, H., Zhang, Q., Cai, M., Geng, X., Zhang, H., Xia, J., Guo, M., Lu, D., Xu, H., Li, L., Zhang, X., Wang, Q., Liu, S., & Zhang, W. (2024). Demethylzeylasteral induces PD-L1 ubiquitin-proteasome degradation and promotes antitumor immunity via targeting USP22. Acta pharmaceutica Sinica. B, 14(10), 4312–4328. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.08.004
点击下方链接获取文献压缩包：
https://pan.baidu.com/s/1ieYBpZrk1TH_gi4w9UnEMQ?pwd=6Wfj
提取码：6Wfj
复制这段内容打开「百度网盘APP 即可获取」
