在老龄化的浪潮下，认知衰退已成为亟待攻克的医学难题。随着年龄增长，认知能力的下降不仅影响个人生活质量，也给社会带来了沉重的负担。尽管公众普遍认可运动对健康的益处，但运动对大脑产生影响的机制仍充满谜团。以往的研究多集中在生活方式的改变对认知功能的影响上，但这些研究往往忽略了血液中的生物标志物。

2025年2月27日，加拿大卡尔加里大学卡明医学院在《Annals of Neurology》（IF=8.1）上的研究通过血浆蛋白质组学和代谢组学分析，揭示了有氧运动如何通过改变血浆中的蛋白质和代谢物来影响认知功能。这项研究不仅为我们提供了新的生物标志物，还为预防认知衰退提供了新的思路。

样本信息

研究纳入了24名社区居住的老年人（平均年龄64岁），所有参与者都完成了6个月的有氧运动干预，并进行长达5年的跟踪调查，其中12名在5年内认知功能有所改善，另外12名则出现认知功能下降。在干预前后及5年后采集血浆样本。

实验技术

血浆蛋白组学、代谢组学、稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA）、机器学习

研究亮点

首次发现一系列与认知功能改善相关的血浆蛋白质和代谢物，特别是GPLD1、ITIH2、SERPINF1和LGALS3BP等蛋白质。

运动与睡眠的双重影响：研究不仅揭示了运动对认知功能的积极影响，还发现睡眠质量与这些蛋白质的变化密切相关。

血小板激活与认知衰退：研究发现，认知功能下降的个体血浆中促凝血因子增多，导致血小板过度激活，增加了血栓形成的风险。

研究结果

一、认知改善者的蛋白质特征

通过血浆蛋白组学和稀疏偏最小二乘判别分析（sPLS-DA），识别了在认知改善和认知下降的参与者之间差异表达的蛋白（图1）。在认知改善的参与者中，发现了多种与认知改善相关的蛋白质，包括GPLD1、ITIH2、SERPINF1和LGALS3BP等。这些蛋白质与睡眠效率、心肺功能（VO?max）显著相关（图2B），表明运动可能通过影响血浆中的蛋白质水平来改善认知功能。GPLD1与睡眠效率和心肺功能显著相关，尤其是在运动干预后，GPLD1的水平与认知功能的改善密切相关。ITIH2与睡眠效率呈正相关，其在认知改善的参与者中表达水平较高，表明良好的睡眠质量可能通过调节ITIH2的水平来促进认知功能的改善。SERPINF1与心肺功能（VO?max）呈正相关，提示运动通过提高心肺功能来增强认知功能。此外，LGALS3BP蛋白与睡眠时间呈负相关，其在认知改善的参与者中表达水平较低，表明睡眠时间的调节可能通过影响炎症相关蛋白来影响认知。

图1 研究改善者和衰退者的工作流程和差异表达蛋白

图2 与睡眠质量、最大摄氧量相关指标

二、机器学习模型的验证

研究通过机器学习模型（包括随机森林、Elastic Net和XGBoost等）验证这些蛋白质的预测能力。随机森林模型在预测认知功能改善和下降方面表现出较高的准确性，尤其是在使用前20个关键蛋白质时，模型的预测性能最佳。筛选到关键蛋白质包括GPLD1、SERPINF2、von Willebrand因子等，这些蛋白质在认知功能改善和下降者之间存在显著差异。

图3 差异蛋白机器学习模型AUC分析

三、代谢物与认知的关系

通过靶向代谢组学分析参与者血浆代谢物的变化，以确定与男性和女性认知改善和下降相关的一组代谢物（图4）。结果发现，在男性参与者中，脱氧胆酸、尿嘧啶、10-羟基癸酸和3-羟基邻氨基苯甲酸与认知改善有关，而L-半胱氨酸与认知下降有关。在女性参与者中，皮质酮和3-[2-羟基苯基]丙酸与认知改善有关，尽管这些发现未通过假发现率校正。

主观睡眠质量和最大摄氧量（VO2max）与血浆中代谢物之间的相关性分析（图2A），10-羟基癸酸与认知功能改善相关，且与心肺功能的提升密切相关；而L-半胱氨酸则与认知功能下降相关，提示其可能作为认知衰退的生物标志物。

图4 血浆代谢组学分析

四、认知下降与血小板激活的关系

研究将健康年轻男性的血小板暴露于认知改善和认知下降参与者的血浆中，通过共聚焦显微镜观察血小板的激活情况。在认知下降的参与者中，研究人员发现其血浆中的凝血因子（PAC-1）活性较高，表明血小板过度激活，可能导致血液高凝状态，进一步增加这些参与者发生血管阻塞性事件（如中风、肺栓塞和心脏病发作）的风险。通过模拟血流实验发现，认知功能下降者的血浆在动脉压力下更容易形成血栓，进一步支持了血小板过度激活与认知衰退的关联。

图5 认知下降与血小板激活

研究结论

这项研究提供了认知衰退和改善的潜在生物标志物，GPLD1、ITIH2、SERPINF1等蛋白质不仅是认知功能改善的关键标志物，还与睡眠质量和心肺功能密切相关。强调了生活方式干预（如运动和良好的睡眠）在预防认知衰退中的重要性。此外，研究还提示，认知功能下降可能与血液的高凝状态有关，这为预防认知衰退提供了新的干预靶点。

参考文献：

[1] Donald, A. M. H., et al. Longitudinal Proteomic Profiling of Cognition across an Aerobic Exercise Intervention[J]. Annals of Neurology, 2025. DOI: 10.1002/ana.27210.